All’interno dei cromosomi ci sono i geni e viene stimato che in tutto il DNA
siano presenti circa 25.000 geni. Il gene è la più piccola unità fisica che trasmette le informazioni da una generazione alla successiva ed occupa una posizione fissa (locus) di un particolare cromosoma. Ogni singolo gene ha una funzione specifica, come ad esempio produrre una determinata proteina per le cellule cardiache, per cui un’alterazione di un gene (mutazione) determina un risultato del suo lavoro diverso da quello ottimale. Quest’alterazione prima genetica (del gene) e di conseguenza di funzionalità (proteina prodotta in quantità differente rispetto al gene non alterato) può portare all’insorgenza di malattie, dette appunto genetiche.

Genetica molecolare della Cardiomiopatia Aritmogena del Ventricolo Destro

La Cardiomiopatia Aritmogena del Ventricolo Destro (definita con la sigla ARVC) è una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante con penetranza incompleta: ciascuna persona portatrice di una mutazione ha il 50% di probabilità di trasmettere la mutazione ai figli, ma essendo la malattia a penetranza incompleta, non tutte le persone portatrici di mutazione presenteranno la malattia.

Finora sono stati scoperti 14 geni coinvolti nella determinazione genetica della malattia, di cui 5 identificati dal gruppo di ricerca dell’Università di Padova.

Dei 13 geni finora noti, 9 codificano per proteine che sono coinvolte nella formazione di giunzioni cellulari chiamate disco intercalare, costituito da giunzioni meccaniche come i desmosomi e l’area composita e da giunzioni gap, che mettono in comunicazione diretta il citoplasma di due cellule adiacenti (vedi figura e tabella). I nomi di queste 9 proteine sono: Desmoplachina (DSP), Desmogleina-2 (DSG2), Desmocollina-2 (DSC2), Placofilina, Placoglobina, alfa-T-catenina (CTNNA3), N-caderina (CDH2), Luma (TMEM43), Desmina (DES).

Gli altri geni codificano per proteine con altre funzioni e sono: Recettore rianodinico cardiaco (RYR2), Transforming growth factor-beta3 (TGF-beta3), titina (TTN) e Fosfolambano (PLN). Mutazioni nel gene RYR2 sono implicate nell’insorgenza di tachicardie polimorfe indotte da sforzo (CPVT).

In base ai dati pubblicati in letteratura, i geni che risultano più frequentemente coinvolti sono Desmoplachina, Placofilina-2 e Desmogleina-2, sono chiamati “three big genes” e in essi vengono identificate circa l’80-85% delle mutazioni nei pazienti. Circa il 13% dei pazienti risultano portatori di più di una mutazione nello stesso gene o in geni diversi. Per questo motivo è importante eseguire la ricerca di mutazioni nel DNA di un paziente in tutti i geni finora noti. Nei pazienti in cui è stata identificata una o più mutazioni è possibile estendere l’analisi ai familiari disponibili per identificare le persone portatrici della mutazione.

Nel 40% circa dei casi non è stata identificata alcuna mutazione nei geni finora noti e questo fa supporre l’esistenza di altri geni coinvolti nella cardiomiopatia aritmogena che ancora non sono stati identificati.

FIGURA:
Rappresentazione schematica delle giunzioni meccaniche del disco intercalare cardiaco (Modificata da Calore et al., 2014)

GENI FINORA IDENTIFICATI COME RESPONSABILI DELLA CARDIOMIOPATIA ARITMOGENA DEL VENTRICOLO DESTRO